La revista Science dedicó un número especial a fármacos GLP-1 y sus posibles efectos más allá del tratamiento de la obesidad, un campo que incluye interrogantes sobre el riesgo de cáncer, el consumo problemático de sustancias y el deterioro cognitivo.
La publicación advierte que los datos disponibles abren hipótesis de investigación, pero aún no permiten convertir estos medicamentos en terapias comprobadas para esas condiciones.
El cardiólogo e investigador Eric Topol destacó la publicación en su cuenta de X y resumió tres de sus ejes: si los tratamientos pueden reducir el riesgo de cáncer, qué papel podrían tener frente a las adicciones y cuáles son sus posibles efectos sobre la cognición. “Hoy hay un número especial destacado de Science sobre fármacos GLP-1, obesidad y tejido adiposo”, escribió.
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, conocidos como GLP-1, fueron desarrollados para tratar la diabetes tipo 2. Actúan sobre mecanismos que regulan la glucosa, la saciedad y el vaciamiento del estómago. Con el tiempo, medicamentos como la semaglutida y la tirzepatida ganaron espacio en el tratamiento de la obesidad por su capacidad para inducir una pérdida de peso significativa.
Ese cambio modificó el abordaje de una enfermedad que durante años se trató principalmente con dieta, actividad física y, en casos graves, cirugía bariátrica. Sin embargo, el creciente uso de estos fármacos también plantea preguntas sobre efectos adversos, la recuperación de peso al suspenderlos, el acceso desigual y sus consecuencias de largo plazo.
Los estudios sugieren una posible reducción de algunos cánceres, pero todavía no prueban causalidad
La relación entre obesidad y cáncer es uno de los puntos centrales del debate. El exceso de grasa corporal se asocia con, al menos, una docena de tumores, por lo que una pérdida de peso sostenida podría reducir parte de ese riesgo. Esa sería una vía indirecta por la cual los tratamientos con GLP-1 podrían ofrecer beneficios.
Una revisión que reunió 28 estudios y más de 3,9 millones de pacientes encontró una reducción del riesgo de varios cánceres relacionados con obesidad a los 10 años de iniciar estas terapias. Otros análisis en personas con obesidad y diabetes tipo 2 identificaron señales de menor incidencia de tumores de mama, colon y recto, útero y ovario.
Pero los autores remarcan que esos datos son principalmente observacionales.
Eso significa que permiten detectar asociaciones, aunque no determinar con certeza que el medicamento haya sido la causa de la reducción. Quienes comienzan estos tratamientos suelen recibir también asesoramiento nutricional, indicaciones de ejercicio y seguimiento médico. A la vez, bajar de peso puede facilitar cambios de alimentación y actividad física que influyen sobre el riesgo oncológico.
La situación se complica porque muchos estudios se realizaron en pacientes con diabetes, una población con riesgos metabólicos y tratamientos previos diferentes a los de quienes usan estos fármacos solo para adelgazar. Además, el cáncer suele desarrollarse durante años, mientras que varias investigaciones disponibles tuvieron seguimientos relativamente cortos.
También se estudió la seguridad. Las primeras sospechas sobre un aumento de cáncer de páncreas no se confirmaron en análisis de población. En cuanto al cáncer medular de tiroides, muy poco frecuente, la información actual no muestra un incremento general de tumores tiroideos, aunque la escasez de casos no permite descartar por completo una suba leve del riesgo.
La revisión concluye que todavía es insuficiente la prueba para afirmar que los GLP-1 reducen los cánceres vinculados con la obesidad. Serán necesarios estudios prolongados, con poblaciones comparables y análisis por tipo de tumor.
La modulación de la recompensa cerebral abre una vía para investigar las adicciones
La posibilidad de que estos medicamentos ayuden frente a las adicciones surgió de informes de pacientes, análisis de historias clínicas y estudios experimentales. Algunos trabajos sugieren una reducción del deseo o del consumo de alcohol, nicotina, opioides y estimulantes.
Una de las hipótesis se concentra en el sistema de recompensa del cerebro. Las drogas y algunos alimentos de alta densidad calórica provocan picos de dopamina, un neurotransmisor relacionado con la motivación y el refuerzo de conductas.
Los agonistas GLP-1 parecen atenuar esos picos sin bloquear por completo la señal dopaminérgica que interviene en el movimiento, la motivación cotidiana y el autocontrol.
En estudios con animales, estos fármacos redujeron la búsqueda compulsiva de sustancias y la reaparición de esa conducta ante señales asociadas al consumo. En humanos, los resultados aún son iniciales, pero algunos ensayos clínicos ya documentaron disminuciones del consumo excesivo de alcohol. También hay análisis que vinculan estos tratamientos con menos tabaquismo y menos consultas médicas relacionadas con esa dependencia.
La explicación, sin embargo, podría ir más allá del cerebro. El consumo prolongado de sustancias altera el sueño, la inflamación, el metabolismo, el sistema cardiovascular, las hormonas y el funcionamiento gastrointestinal. Como el GLP-1 participa en varios de esos procesos, podría influir sobre factores físicos que acompañan y sostienen una adicción.
Los investigadores plantean que, si se confirma su eficacia, una misma terapia podría ayudar a tratar el consumo problemático y enfermedades asociadas, como diabetes, afecciones cardiovasculares o hepáticas. Pero faltan respuestas sobre qué sustancias responderían mejor, cuánto tiempo dura el beneficio y qué ocurre si el tratamiento se interrumpe.
También hay riesgos a considerar. La reducción del apetito puede ser perjudicial en personas con desnutrición o trastornos de la conducta alimentaria. En pacientes con consumo problemático de alcohol y deficiencia de tiamina, la revisión menciona casos de encefalopatía de Wernicke, un daño neurológico grave asociado a esa carencia nutricional.
La menor incidencia de demencia en estudios observacionales no se traduce aún en un tratamiento contra el Alzheimer
La obesidad, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la enfermedad vascular se vinculan con mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia. Por eso, la mejora de la glucosa, el peso corporal, la inflamación, el sueño y la salud cardiovascular podría tener consecuencias sobre el cerebro.
Los receptores de GLP-1 están presentes en regiones vinculadas con la memoria, el aprendizaje y la motivación. Estudios en animales hallaron efectos sobre la plasticidad neuronal y ciertos indicadores de memoria. Sin embargo, los autores subrayan que la presencia de esos receptores no basta para demostrar que las formulaciones actuales alcancen esas áreas cerebrales en una concentración que produzca un efecto clínico.
En personas con diabetes tipo 2, varios registros y análisis de ensayos asociaron el uso de GLP-1 con menos diagnósticos de deterioro cognitivo o demencia frente a placebo u otros tratamientos. Pero esas comparaciones pueden estar influidas por diferencias previas entre los grupos, como la gravedad de la diabetes, las enfermedades asociadas o el riesgo de hipoglucemia.
Los ensayos en pacientes con Alzheimer ya diagnosticado arrojaron resultados menos favorables. En los estudios EVOKE y EVOKE+, que incluyeron a 3.808 personas con deterioro cognitivo leve o Alzheimer temprano, la semaglutida no logró frenar el empeoramiento clínico ni funcional después de 104 semanas de seguimiento, pese a cambios en algunos biomarcadores.
Esa diferencia sugiere que un posible efecto podría estar ligado a la prevención o a la preservación de capacidades cognitivas en personas con vulnerabilidad metabólica, antes de que haya una neurodegeneración avanzada. No hay demostración de que los GLP-1 reviertan el Alzheimer ni de que mejoren la memoria en personas sanas.
La seguridad adquiere especial importancia en adultos mayores o frágiles. Una baja de peso acelerada, la pérdida de masa muscular, que la persona consuma menos proteínas y micronutrientes o la deshidratación pueden contrapesar cualquier beneficio potencial sobre la función cerebral. Los próximos ensayos deberán medir esos factores junto con pruebas cognitivas y resultados metabólicos.
El especial de Science plantea que la expansión de los tratamientos con GLP-1 exige estudios de largo plazo diseñados para evaluar sus efectos en cada enfermedad. Las nuevas formulaciones, que combinan esta vía hormonal con otros mecanismos, podrían aportar más respuestas, aunque su eficacia y seguridad en cáncer, adicciones o deterioro cognitivo deberán comprobarse de forma específica.
